kml001 항백혈병 효과

Sodium metaarsenite (NaAs2O3: code name KML001) is an orally bioavailable arsenic compound with potential anti-cancer activity. However, the effect of KML001 has not been studied in acute myeloid leukemia (AML). We investigated the anti-leukemic effect of KML001 in AML, and determined the mode of action of KML001. KML001 inhibited the cellular proliferation in all AML cell lines and primary AML blasts as well as HL-60R (cytosine arabinoside-resistant HL-60) cells, while As2O3 was not effective in primary AML blasts and AML cell lines including HL-60R cells. KML001 induced G1 arrest and apoptosis in HL-60 and HL-60R cells. KML001 inhibited the activation of STAT (signal transducer and activator of transcription) 1, 3, 5, NF-κB, AKT and PI3K, while phosphorylated PTEN was upregulated. In addition, activation of ERK, p38 and JNK was observed in KML001-induced growth inhibition of HL-60 and HL-60R cells. Furthermore, KML001 induced telomeric terminal restriction fragment (TRF) length shortening in a time-dependent manner in HL-60 and HL-60R cells. Real‑time PCR with RNA extracted from KML001-treated HL-60 and HL-60R cells showed a significant reduction of catalytic subunit of telomerase, hTERT, in a time-dependent manner. Additionally, γ-H2AX, a sensitive molecular marker of DNA damage, in HL-60 and HL-60R cells was induced by KML001. These results suggest that KML001 inhibits the proliferation of AML cells including cytosine arabinoside-resistant AML cells via various mechanisms such as cell cycle arrest, induction of apoptosis, inhibition of JAK/STAT and PI3K pathways, activation of MAPK pathway and telomere targeting

 

나트륨 metaarsenite(NaAs2O3:코드명 KML001)이 잠재적인 항암 활성을 가진 경구 투여 가능 비소 화합물이다. 그러나 KML001의 효과는 급성 골수성 백혈병(AML)에서 연구되지 않았다. 우리는 AML에 KML001의 항 백혈병 효과를 조사하고 KML001의 작용기 ​ ​ 서문을 결정했다. As2O3은 HL-60R세포를 포함한 1차 AML아세포 및 AML세포계에 대해 유효하지 않았다 한편 KML001은 HL-60R및(시토신 아라비 노시드 내성 HL-60)세포를 모든 AML세포 및 1차 AML아세포의 세포 증식을 저해했다. KML001은 HL-60및 HL-60R세포에서 G1정지 및 아포토시스를 유도했다. 인산화 PTEN이 앗프레규레ー토되었지만 KML001은 STAT(신호 전달성 전사 인자 활성화 인자)1,3,5, NF-κ B, AKT와 PI3K활성화를 저해했다. 또 ERK, p38및 JNK의 활성화는 HL-60및 HL-60R의 세포 KML001유도되는 성장 저해가 관찰됐다. 게다가 KML001은 HL-60및 HL-60R세포에서 시간 의존적으로 텔로미어 말단 제한 분절(TRF)길이의 단축을 유도했다. 실시간 PCR은 KML001처리 HL-60및 HL-60R세포에서 추출한 RNA을 시간 의존적으로 텔로머라아제 hTERT의 촉매 소단위의 유의한 감소세를 보였다. 또 HL-60및 HL-60R세포에서의 γ-H2AX, DNA손상의 민감한 분자 마커는 KML001에 의해 유도된.이들 결과는 KML001은 세포 주기 정지, 아포토시스의 유도, JAK/STAT및 PI3K경로의 저해는 MAPK경로 및 텔로미어의 활성을 표적으로 하여 여러가지 메커니즘을 통해 시토신 아라비 노시드 내성 AML세포를 포함한 AML세포의 증식을 저해하는 것을 시사한다